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本实验室方向:

基于蛋白质组学的肿瘤致病机理研究与医学转化

基于x-ray技术的肿瘤重要蛋白质的结构生物学研究

基于结构生物学的抗癌新药设计与研发


蛋白质组学:

一、主要研究方向

在建立肿瘤蛋白质组学研究技术平台的基础上,以中国人常见恶性肿瘤为主要研究对象,应用蛋白质组学、基因组学和结构生物学等技术相结合的手段,从蛋白质整体水平研究肿瘤蛋白质组的变化规律,发现肿瘤关键蛋白质、筛选肿瘤标志物并研究其结构和功能,为揭示恶性肿瘤发病的分子机制及其防治、诊断和新药开发提供科学依据,为从基础研究向临床转化奠定基础。

二、主要研究目标

1、建立肿瘤蛋白质组学研究的新技术和新方法,为深入开展肿瘤蛋白质组学研究奠定技术基础。

在完善高通量的蛋白质组学研究技术平台基础上,进一步发展蛋白质组学研究的新技术和新方法,包括基于同位素标记与质谱分析相结合的定量蛋白质组学研究技术、基于荧光标记的差异显示双向电泳技术,基于磷酸化蛋白质组富集与标记相结合的定量磷酸化蛋白质组学研究技术,基于Biocore的蛋白质相互作用分析技术,以及基于结构生物学的蛋白质结构预测和分析技术,为深入开展肿瘤蛋白质组学研究奠定技术基础。

2、系统深入研究咽癌及肺癌发生发展过程中蛋白质组的变化规律,筛选肿瘤关键蛋白质,为揭示鼻咽癌和肺癌发生和转移的分子机制提供科学依据。

建立鼻咽癌和肺癌的差异蛋白质表达谱以及差异自身抗原/抗体谱,采用质谱和生物信息学技术,对鼻咽癌和肺癌相关的差异蛋白质和差异抗原进行鉴定,筛选肿瘤相关的蛋白质和相关抗原,并采用基因组学和结构生物学技术深入研究肿瘤关键蛋白质的结构和功能,明确它们在鼻咽癌和肺癌发生、发展以及预后中的作用,揭示鼻咽癌和肺癌发生与转移的分子机理。

3、深入开展了以筛选肿瘤标志物为目标的临床蛋白质组学研究,筛选具有潜在临床应用价值的鼻咽癌和肺癌标志物,为实现从基础研究到临床转化奠定基础。

在建立肿瘤差异蛋白质表达谱的基础上,应用细胞生物学、分子生物学和病理学技术研究鼻咽癌和肺癌相关蛋白质和相关抗原的表达状况、生物学功能,筛选具有可用于鼻咽癌和肺癌发病分子机理研究、新药开发和诊治的生物标志物,为鼻咽癌和肺癌的早期诊断、复发转移预警、预后评估以及治疗奠定基础。

4、关键蛋白和(或)蛋白质复合物的结构生物学研究

X射线单晶衍射--蛋白质晶体学为主要方法,建立基因克隆、蛋白质表达纯化、晶体衍射、结构建模、功能分析等一系列的结构生物学技术平台,包括X衍射数据收集系统以及结构测定分析的软件和计算机系统,蛋白质纯化与结晶实验室,恒温结晶实验室等;培养和引进蛋白质结构生物学研究的专业技术人员、打造结构生物学研究团队;以恶性肿瘤发生发展过程中关键蛋白质和(或)蛋白质复合体包括蛋白质-DNA结合复合体为研究对象,通过高分辨率的X衍射手段及计算机数据分析,对相互作用的蛋白质复合体进行结构解析,以阐明蛋白质之间相互作用的原理及机制,为揭示肿瘤发生发展机制提供科学依据;针对肿瘤标志物设计相互作用的分子,筛选具有市场前景的肿瘤标志物,为临床转化奠定基础。


结构生物学:

 

拟建立的结构生物学与药物设计湖南省工程实验室旨在抗癌药物产业发展需要为出发点,以恶性肿瘤发生发展过程中起关键作用的蛋白质复合体包括蛋白质-DNA结合复合体为研究对象,通过高分辨率的X衍射手段及计算机数据分析,对相互作用的蛋白质复合体进行高级结构解析,以阐明蛋白质之间相互作用的原理及机制,发现抗癌的先导化合物,进行药物设计和化学合成,建立关键制备工艺,申请专利。针对肿瘤标志物设计相互作用的分子,筛选具有市场前景的肿瘤标志物。对抗新药研发至生产各个环节的关键技术进行攻关,解决制约抗癌药物产业化发展的关键问题,提升我国抗癌药物产业的核心竞争力。研究方向主要分为下列部分

1)寻找抗癌先导化合物谱

     美国癌症协会的研究发现,肿瘤转移是90%肿瘤病人死亡的原因;在我国,肿瘤手术后的一年复发率达60%,死于肿瘤复发和转移的患者超过80%。我们将针对肿瘤发生和转移过程中的各个必需环节,筛选特异的目标蛋白深入研究其发挥生物学功能的分子机制,并对这些与恶性肿瘤密切相关的目标蛋白质及其复合体进行高分辨X衍射结构测定,包括细胞表面受体、信号转导复合物和转录因子复合物还包括与癌变紧密相关的癌基因 (Ras)和抑基因 (p53)进行系统结构测定。然后根据这些目标蛋白质及其复合体的三维晶体结构,针对小分子的三维结构数据库进行计算机虚拟筛选,然后进行小分子化合物的结构多样性分析,发现抗癌的先导化合物谱。

2)抗癌药物筛选与设计

根据得到的先导化合物谱,对其进行优化。先导化合物存在着某些缺陷,如活性不够高,化学结构不稳定,毒性较大,选择性不好,药代动力学性质不合理等等,需要对先导化合物进行化学修饰,进一步优化使之发展为理想的药物。需要应用进一步提高先导化合物对靶的专一性;优化先导化合物的药物动力性能和生物可利用率;在动物身上进行化合物的临床前的试验,进一步进行临床试验以及药物开发,形成自主知识产权。

对已有对已知的抗药物与其受体复合物(PRIMA-1与突变P53复合体、CP31398与突变P53复合体)进行高分辨X衍射结构测定,通过结构分析以阐明肿瘤致病机理,通过结构为指导,提出设计新的药物,并对这些新的药物抗癌药效性进行研究,对于活性有所提高的新药,进一步进行结构分析,并从结构上找到为什么新药提高了活性,在此基础上进行设计新一代的药物以求进一步提高活性,如此反复,以达到最终得到一个高效的抗癌新药。同时改良已有抗癌药物,并开发针对其功能的治疗靶点明确、毒副作用小的抗癌药物,以获得专利和知识产权,并与工业界合作寻求产业化。

3) 肿瘤标志物的研究

肿瘤标志物是肿瘤细胞在癌变过程中由于基因表达水平等的变化而生成或减少的抗原和其他生物活性物质,可用于肿瘤的早期诊断、分期、监测肿瘤进程,和评价药物的治疗效果。肿瘤标志物对肿瘤的临床治疗具有重大意义,尤其当它能够在临床病症出现之前被检测到,或用于治疗效果的实时检测时。我们已经发现许多候选肿瘤标志物,我们将通过晶体的X衍射、表面等离子共振技术、双向电泳、高内涵分析技术等结构生物学技术进行肿瘤标志物诊断开发特别是抗癌药物的标志物开发


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